Кветиапин (Quetiapinum) описание

Кветиапина фумарат представляет собой психотропное ЛС, принадлежащее к химическому классу производных дибензотиазепина. Его эмпирическая формула — C₄₂H₅₀N₆O₄S₂·C₄H₄O₄, и он имеет молекулярную массу 883,11 (соль фумаровой кислоты). Кветиапина фумарат представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, умеренно растворимый в воде.

Механизм действия

Механизм действия кветиапина при перечисленных показаниях неясен (см. «Показания»). Однако эффективность кветиапина при этих показаниях может быть опосредована комбинацией блокирования рецепторов дофамина типа 2 (D₂) и серотонина типа 2 (5-HT₂). Активный метаболит, N-дезалкилкветиапин (норкветиапин), имеет аналогичную активность в отношении D₂, но бóльшую активность в отношении рецепторов 5-HT_2A, чем исходное ДВ (кветиапин).

Фармакодинамика

Кветиапин и его метаболит, норкветиапин, имеют сродство к рецепторам нейромедиаторов с более высоким сродством, чем кветиапин в целом. Значения Ki (константа ингибирования, нМ) для кветиапина и норкветиапина для рецепторов дофамина D₁ составляет 428/99,8 нМ, для рецепторов D₂ — 626/489 нМ, для рецепторов серотонина 5-HT_1A — 1040/191 нМ, для рецепторов 5-HT_2A — 38/2,9 нМ, для рецепторов гистамина H₁ — 4,4/1,1 нМ, для мускариновых рецепторов M₁ — 1086/38,3 нМ, для адренергических рецепторов α₁b — 14,6/46,4 нМ и α₂-рецепторов — 617/1290 нМ соответственно. Кветиапин и норкветиапин не обладают заметным сродством к бензодиазепиновым рецепторам.

Влияние на интервал QT

В клинических испытаниях применение кветиапина не ассоциировалось со стойким удлинением интервала QT. Однако эффект удлинения интервала QT не оценивался систематически при тщательном исследовании действия кветиапина. В постмаркетинговом периоде наблюдались случаи удлинения интервала QT у пациентов при передозировке кветиапина (см. «Передозировка»), у пациентов с сопутствующими заболеваниями или принимавших ЛС, которые, как известно, вызывают нарушение электролитного баланса и/или увеличивают интервал QT.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты

Фармакокинетика многократного приема кветиапина пропорциональна дозе в пределах предложенного диапазона клинических доз, и аккумуляция кветиапина предсказуема при многократном применении. Выведение кветиапина происходит в основном за счет метаболизма в печени со средним конечным Т_1/2 около 6 ч в пределах предлагаемого диапазона клинических доз. Ожидается, что C_ss в плазме крови будет достигнута в течение двух дней после начала терапии. Маловероятно, что кветиапин повлияет на метаболизм ЛС, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.

Дети и подростки

В равновесном состоянии фармакокинетика кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) была аналогична таковой у взрослых пациентов. Однако с поправкой на дозу и массу тела пациента значения AUC и C_max кветиапина были на 41 и 39% меньше соответственно у детей и подростков, чем у взрослых. Для активного метаболита норкветиапина значения AUC и C_max у детей и подростков были на 45 и 31% выше соответственно, чем у взрослых. При коррекции дозы и с учетом массы тела пациента фармакокинетика норкветиапина была сходной между детьми и подростками и взрослыми (см. Особые группы пациентов).

Абсорбция

Кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Кветиапина фумарат быстро всасывается после приема внутрь, достигая C_max в плазме крови через 1,5 ч. Состав таблетки на 100% биодоступен по сравнению с раствором. Биодоступность кветиапина незначительно зависит от приема с пищей, при этом значения C_max и AUC увеличиваются на 25 и 15% соответственно.

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения. C_max кветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 ч после приема таблеток. Кветиапин, применяемый один раз в день в равновесном состоянии, имеет биодоступность, сравнимую с эквивалентной общей суточной дозой этого ДВ, принимаемой в разделенных дозах два раза в день. Было выявлено, что пища с высоким содержанием липидов (приблизительно от 800 до 1000 калорий) дает статистически значимое увеличение C_max и AUC кветиапина с 44 до 52% и с 20 до 22% соответственно для таблеток 50 мг и 300 мг. Для сравнения, легкая еда (приблизительно 300 калорий) не оказала значительного влияния на C_max или AUC кветиапина. Рекомендуется принимать кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения натощак или с легкой пищей (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Кветиапин широко распределяется по организму с кажущимся V_d, равным (10±4) л/кг. Это ДВ на 83% связано с белками плазмы крови в терапевтических концентрациях. In vitro кветиапин не влиял на связывание варфарина или диазепама с сывороточным альбумином человека. В свою очередь, ни варфарин, ни диазепам не влияли на связывание кветиапина с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

После однократного перорального приема ¹⁴C-кветиапина менее 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде, что указывает на высокую степень метаболизма кветиапина. Приблизительно 73 и 20% дозы было выведено с мочой и калом соответственно. Кветиапин широко метаболизируется в печени. Основные метаболические пути — это сульфоксидирование до метаболита сульфоксида и окисление до исходного кислого метаболита; оба метаболита фармакологически неактивны. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент CYP3A4 участвует в метаболизме кветиапина до его основного, но неактивного метаболита сульфоксида и в метаболизме его активного метаболита N-дезалкилкветиапина.

Возраст

Пероральный клиренс кветиапина был снижен на 40% у пожилых пациентов (≥65 лет, n=9) по сравнению с молодыми пациентами (n=12), и может потребоваться коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Пол